[코로나19 백신] 신약 임상시험·허가·시판까지의 과정

▒ 의약품 규제기관

1. 식품의약품안전처

식품의약품안전처는 식품, 건강기능식품, 의약품, 마약류, 화장품, 의약외품, 의료기기 등의 안전에 관한 사무를 관장한다. 의약품안전국은 의약품 및 마약류 안전관리 종합계획 수립, 법령 제·개정, 의약품 품질관리, 임상시험 관리 업무를 하는 부서로, 의약품안전국에서 의약품 관련 업무를 담당하고 있다.

2. 지방 식품의약품안전청

지방 식품의약품안전청(지방청)에서는 의약품 허가 등 안전관리 업무를 한다. 지방청의 담당업무는 다음과 같다.

(1) 의약품 제조 판매·수입품목 허가(의약품동등성시험관련 자료를 제출한 경우에만 해당) 및 신고 업무

(2) 의약외품의 제조·수입품목 허가(안전성·유효성 심사 자료를 제출하지 않아도 되는 경우에만 해당) 및 신고 업무

(3) 그 외 의약품의 검사 감독 및 GMP(의약품 제조 및 품질관리기준) 평가 등 다양한 업무

- 서울지방청, 부산지방청, 경인지방청, 대구지방청, 광주지방청, 대전지방청의 총 6개의 지방청이 있다.

3. 식품의약품안전평가원

식품의약품안전평가원은 식품, 의약품, 화장품, 의료기기 등에 관한 심사와 시험·분석·연구 및 위해 평가를 수행하는 식품의약품안전처 소속 기관이다. 식품의약품안전평가원 의약품심사부는 의약품심사조정과, 의약품규격과, 순환계약품과, 종양약품과, 소화계약품과, 약효동등성과로 구성되어 있으며, 의약품의 심사와 관련하여 각 과에서는 의약품 품목허가·심사와 관련한 자료 검토 및 조정, 지침서 제정 등의 업무를 수행하고 있다.

 

▒ 법령체계

1. 약사법

「약사법」은 약사면허 및 의약품 판매업 등의 업무와 같은 약사(藥事)에 관한 필요사항을 규정한 법이다. 이 외에도「약사법」에서 위임한 사항과 그 시행에 필요한 사항을 규정하기 위해 「약사법 시행령」(대통령령), 「약사법 시행규칙」(보건복지부령)이 있다.

2. 의약품 등의 안전에 관한 규칙

「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령)은 의약품 제조, 위탁, 의약품 품목허가 및 신고, 안전성·유효성에 관한 자료, 기준 및 시험방법에 관한 자료, 원료의약품의 등록, 품목 갱신, 임상시험의 신청, 임상시험 실시기관 및 비임상시험 실시기관, 의약품제조 및 품질관리기준 등 의약품 제조 및 허가, 사후관리 등에 대해 「약사법」 및 「약사법 시행령」에서 총리령으로 정하도록 위임한 사항을 규정하고 있다.

3. 의약품 허가 관련 주요 법령 및 고시

의약품의 품목 허가 또는 신고 신청 시 관련규정, 대상품목, 제출자료 범위, 제출자료 작성 시 주의사항 및 허가항목 작성 시 필수 검토사항 등에 관련한 주요 법령으로는 「의약품 등의 제조업 및 수입자의 시설기준령」(대통령령), 「의약품등의 제조업 및 수입자의 시설기준령 시행규칙」(총리령)이 있으며, 식품의약품안전처 고시로는 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」, 「의약품 등의 사전검토에 관한 규정」, 「원료의약품 등록에 관한 규정」, 「의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정」 등이 있다.

▒ 의약품의 분류

1. 신약

'신약'이란 「약사법」 제2조제8호에 따른 의약품으로서 국내에서 이미 허가된 의약품과는 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질의약품 또는 신물질을 유효성분으로 함유한 복합제제 의약품으로서 사용례가 없는(허가되지 아니한) 본질조성 또는 기원이 전혀 새로운 생약을 주성분으로 하는 단일제 또는 복합제 의약품을 말한다. 다만, 「대한민국약전」(식품의약품안전처 고시) 또는 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」(식품의약품안전처 고시)의 별표 1의2에 따라 식품의약품안전처장이 인정하는 공정서 및 의약품집에 수재된 품목은 제외한다.

2. 자료제출의약품

'안전성·유효성 심사 자료제출의약품'이란 「의약품 품목허가·신고 심사규정」에 따라, 신약이 아닌 의약품이면서 안전성·유효성 심사가 필요한 품목으로 다음과 같은 의약품을 의미한다.

(1) 새로운 염(이성체 등)을 유효성분으로 함유한 의약품

(2) 새로운 효능군 의약품

(3) 유효성분의 새로운 조성 또는 함량만 증감한 의약품

(4) 새로운 투여경로 의약품

(5) 새로운 용법·용량 의약품

(6) 기허가 의약품과 약리학적으로 거의 동등한 새로운 기원의 효소·효모·균제제

(7) 새로운 제형(동일투여경로)의 의약품

3. 제네릭의약품(복제약)

'제네릭의약품'이란 이미 허가된 의약품과 유효성분의 종류, 함량, 제형, 효능·효과, 용법·용량, 투여경로 등이 동일한 의약품을 의미한다. 그러나 규정에서는 '제네릭의약품'을 따로 정의하고 있지 않다.

4. 희귀의약품

'희귀의약품'이란 적절한 대체의약품이 없어 긴급히 도입하여야 하고, 다음의 기준을 만족하는 의약품으로써 식품의약품안전처가 지정하는 의약품을 말한다.

(1) 국내 환자수(유병인구)가 20,000명 이하인 질환에 사용되는 의약품

(2) 적절한 치료방법과 의약품이 개발되지 않은 질환에 사용하거나 기존 대체의약품보다 안전성 또는 유효성이 현저히 개선된 의약품

<관련 전체 글>

▸[코로나19 백신] 신약 임상시험·허가·시판까지의 과정

▸[의약품허가, 국가출하승인, 특례수입] 아스트라제네카, 화이자, 얀센 백신 등의 국내허가 현황

▸국내·외 코로나19 치료제·백신 임상시험 진행 현황

▸코로나19 백신 종류·특성·가격과 국내백신 확보현황·접종·시기·횟수·보상 등 전반 안내

Ⅰ. 의약품 발견·개발 단계

신약개발의 과정은 크게 발견단계(Discovery)와 개발단계(Development)로 나뉜다. 일반적으로 발견단계는 질병타겟을 정하고, 동물시험 등을 거쳐 신약후보물질을 도출하는 단계이며, 개발단계에서 사람에서의 안전성과 유효성을 확인하는 임상시험을 실시하게 된다.

첫 번째 발견단계는 치료가능성이 있는 질병원인과 타겟을 규명 선택한 후, 이에 작용하여 기대하는 치료효과를 발휘할 수 있는 새로운 물질(molecule)을 만들거나 기존에 만들거나 수집된 분자 중에 선택하고 구조변경 등 최적화(optimization)하여 신약후보물질(newdrug candidate)을 선정하게 된다. 이 후보물질은 광범위한 동물이나 실험적으로 안전성과 유효성을 시험하여 사람에게 임상시험을 실시해도 안전하며 유효한지를 결정하게 된다.

두 번째 개발단계에서 실시되는 임상시험은 사람에게 사용되는 만큼 안전성과 윤리성이 보장되어야 하기 때문에 임상시험을 실시하기전에 식약처로부터 임상시험계획에 대한 승인을 받아야한다.

의약품개발 단계에서는 개발계획 수립, 후보물질 탐색, 제제화 연구, 비임상시험 및 임상시험 등이 수행된다. 의약품의 안전성 유효성을 입증하기 위한 '임상시험계획', ‘생물학적동등성시험계획'은 식약처의 사전 승인을 받은 후 시힘을 수행하여야 한다. 또한 개발단계에서는 의약품 개발계획의 타당성, 허가신청시의 제출자료 등을 허가 신청 전 미리 '사전검토' 절차를 이용하여 식약처의 검토를 받을 수 있다.

기초탐색 및 원천기술연구 과정  →  개발후보물질 선정 단계  →  전임상 ( 비임상 ) 시험 단계  →  임상시험 (Clinical Trial) 과정  →  신약 허가 및 시판 순으로 진행된다 .

❚ 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색(Discovery)

탐색 단계에서는 의약학적 개발 목표(목적 효능, 작용기전 등)를 설정하여 개발 대상 물질을 선정한다.

❚ 전임상(비임상시험 Pre-Clinical Trial)

이 과정은 사람에 대한 후보물질의 안정성과 효과를 확인하기 전에 동물 모델을 대상으로 생화학적 실험을 수행한다. 사람을 대상으로 하는 임상시험 전에 실시하는 것으로 발굴된 후보물질이 사람에게 적용할 만큼 안전성과 약효를 지닌 것인지를 검사하는 것. 주로 쥐나 토끼 등의 小동물과, 개나 원숭이 등의 中동물을 통해 진행되며 1상 임상시험 계획을 승인받기 위한 필수적인 과정이다.

❚ 임상시험계획승인신청(IND: Investigational New Drug Application)

전임상 시험을 통해 후보물질의 안전성(독성)과 유효성이 검증되면 사람을 대상으로 한 안전성·유효성자료 수집을 목적으로 해당 의약품을 사용하여 임상시험을 실시하고자 하는 자가 식품의약품안전처장의 승인을 신청하는 과정을 말한다.

※ 절차 : 의약품 임상시험계획 (변경)승인신청 시 심사절차는 5단계로 진행되며, (1) 임상시험 계획 (변경)승인 신청 서류 접수, (2) 해당 심사부서에 협의요청, (3) 해당 심사부 안전성 등 제출서류 심사, (4) 심사 결과 통보 (5) 보완요청 또는 민원최종처리이다.

<관련 법률> 임상시험계획승인신청(「약사법」 제34조제1항)
관련 규정 : 「의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정」

※ 임상시험계획 신청시 제출자료

개발계획, 임상시험자료집, GMP(제조 및 품질관리기준)에 따른 제조 증명서류, 임상시험용의약품 관련 제조 및 품질에 관한 자료, 비임상시험성적에 관한 자료, 시험약의 과거 임상적 사용경험에 관한 자료, 임상시험실시기관, 시험자 및 수탁기관 등에 관한 자료, 임상시험 피해자보상에 관한 규약, 시험대상자 동의서 서식, 임상시험 계획서

▒ 임상시험(Clinical Trial) 단계

이 단계는 전임상시험을 거친 물질의 효과와 부작용을 ‘사람을 대상으로 시험’하는 단계이다. 시판 허가 전의 3단계와 시판 후 임상시험까지 포함하여 총 4단계로 구분한다.

식품의약품안전처(MFDS)는 임상시험을 수행하는 각 기관(Site)에 대해 각 시험단계에 대한 승인기준을 개별적으로 가지고 있다. 즉, 전체 임상시험 단계를 수행할 수 있는 기관도 있으며 제1상 임상시험은 가능하지만 제3상 임상시험은 수행하지 못하는 기관도 있다. 이는 기관이 보유하고 있는 각종 의료 장비 및 설비와 수용할 수 있는 피험자의 수에 따라 결정된다.

임상시험이라 함은 임상시험용 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물의 약동, 약력, 약리, 임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구를 말한다. 임상시험은 새로운 치료물질의 생체이용률, 유효성, 안전성, 내약성 등을 평가하기 위해 사람에게 통제된 조건 하에서 투약하는 것이다.

대부분의 국가에서 임상시험은 신약이 시판되거나 치료적 유용성 및 안전성을 주장하기 전에 반드시 수행되어야 한다. 1상 임상시험을 포함하여 임상시험은국제적, 국가적 혹은 지역적인 규제에 맞게 수행된다. 새로운 물질에 대한 일련의 임상시험 가이드라인은 ICH(International Committee on Harmonization)에 의해 발간되었다. ICH는 주요 의약품 개발지역인 유럽 연합과 미국 그리고 일본 간의 임상시험 규제조화를 위해 설립되었다. 이들 지역에서 신약 승인을 받기 위한 임상시험을 실시하는 경우 개발 지역과 상관없이 ICH 가이드라인에 따라 실시해야 한다.

임상시험은 엄격한 윤리적 규범에 따라 수행되는데, 헬싱키 선언(2000)이 모든 임상시험 대한 규칙을 제시하고 있다. 헬싱키 선언은 한 문장으로 요약되는데 그 내용은 ‘의약품 개발 혹은 치료자는 인간의 존엄과 사생활, 건강과 삶을 지킬 의무를 지닌다.’이다. ICH에서는 모든 임상시험이 GMP와 GCP의 항목을 만족하는 조건에서 수행되는 것을 요구한다. 임상시험을 수행하는 데에 있어서 무엇보다 중요한 것은 강한 윤리적인 기초 위에 지역적, 국가적, 국제적 규정에 맞는 시험을 수행해야 한다는 점이다.

① 1상 임상 : 사람을 대상으로 최초 투여하여 약동학 등을 평가, 보통 건강한 자원자들에 대한 안전성 평가

② 2상 임상 : 1상 종료 후, 환자들을 대상으로 초기 탐색적, 용량설정 시험

③ 3상 임상 : 2상 종료 후, 많은 환자들에게 투여하여 안전성 및 치료효과를 확증

※ ‘1상과 2상’(1/2상) 또는 ‘2상과 3상’(2/3상)을 동시 진행하는 경우도 있음

⓪ 제0상 임상시험(Phase 0｜탐색적 임상시험)

제1상 임상시험의 초기에 수행되는 임상시험으로 매우 제한된 용량의 의약품을 인체에 투여하여 치료나 진단의 목적을 갖지 않는 임상시험을 말한다. 탐색임상, 미량임상으로 불리는 Phase 0는 동물실험을 마친 신약 후보물질로 본격적인 인체실험을 실시하기 전에, 소수(10명 내외)의 피험자를 대상으로 낮은 용량(기존 약물양의 0.01%에 해당하는 양)으로 약물을 투여하는 예비 임상시험이다. 일반적으로 신약개발 과정의 초기 단계에서 행해지는 용량·내약성 임상시험 등에 선행하여 진행되며, 마이크로도즈 임상시험 등이 해당된다. Phase 0 수행으로 인해 임상시험의 효율성을 높기고 피험자의 안전성을 높일 수 있다.

① 1상 임상시험(Phase 2｜임상약리시험 등) - 안전성 집중 검사

건강한 자원자를 대상(수명~수십 명 정도｜약 20명에서 100명)으로 약물의 흡수·분포·대사·배설, 이상반응 등 안전성을 탐색하는 단계이다. 소수의 건강한 지원자를 대상으로 하며 대상시험 질병의 위험도가 높은 경우 환자를 대상으로 수행하기도 한다(항암제, HIV 치료제등). 시험약의 Tolerance와 PK/PD 상의 특성을 확인하기 위한 시험이며 치료적인 목적을 갖는 시험이 아니다. 인간을 대상으로 하는 첫 단계의 시험이다(FIH or FTH: First In Human Trial). 제1상 임상시험은 내약성 평가, 약동학과 약력학 정의/서술, 약물대사와 상호작용 조사, 치료효과 추정을 목적으로 하는 임상 약리시험 등이며, 용량-내약성 임상시험, 단독과 반복 투여에 따른 약동학/약력학 임상시험, 약물 상호작용 임상시험 등이 해당된다.

임상 개발의 첫 번째 단계는 인체에 있어서 내약성과 생체이용률, 약동학과안전성 등에 대한 사전 정보를 얻는 것이다. 1상 임상시험은 예기치 못한 독성이나 개체 간 특성 등을 고려해 일반적으로 건강한 피험자를 대상으로 수행된다. 1상 임상시험의 경우에는 치료 효과나 적절한 용량 등 구체적인 정보보다는 안전성이나 내약성 혹은 약동학 정보 등을 얻기 위함이므로 자원자들에게 치료적인 이익은 없다.

1상 임상시험의 대상은 건강한 자원자여야 한다. 임상시험에 있어서 ‘자원자’의 정의는 임상시험의 위험요소와 목적 그리고 필요성을 이해할 수 있고 자유 의지로 임상시험에 참여할 수 있는 능력을 가진 사람이다. 일반적으로 임상시험의 자원자는 젊은 남자가 많은데, 그 이유는 여성의 경우 생식독성이나 혹은 태어나지 않은 태아나 관련된 장기에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

특별한 1상 임상시험의 경우 일정한 특성을 지닌 자원자들을 모집할 수도 있다. 예를 들어, 고령 환자를 대상으로 개발될 약물의 경우에는 고령 환자를 대상으로 자원자를 모집한다거나 가벼운 천식 환자를 대상으로 만성 천식에 쓰는 제품의 임상시험을 수행하는 경우도 있다.

1) 임상시험의 규제

1상 임상시험에서 피험자의 안전성은 언제나 최우선적으로 고려되어야 한다. 임상시험 계획서를 평가하는 두 가지 주요 기관이 있다. 하나는 임상시험이 실시되는 국가의 의약품 규제당국이고 다른 하나는 임상시험이 수행되는 의료기관의 윤리위원회(EC, Ethics Committee) 또는 IRB(Institutional ReviewBoard)이다. 윤리위원회는 독립된 전문가들 및 비전문가들로 구성되며 제안된 임상시험을 검토하고 윤리적 측면에서의 정당성을 결정한다. 그들은 피험자에 대한 위험도, 피험자 및 시험자에게 제공되는 금전적인 보상의 적절성, 시험디자인 및 일차 목표 달성 가능성, 임상시험자의 자격, 경험 및 임상수행 능력, 피험자 모집을 위한 광고 문구 등을 평가한다.

2) 피험자의 모집

임상시험 계획서가 EC/IRB 및 규제당국의 승인을 받은 다음에는, 여러 가지 방법을 통해 피험자를 모집할 수 있다. 모집된 피험자에 대한 임상시험을 실시하기 전에 피험자는 반드시 동의서를 제출해야 한다. 이것은 문서로서 먼저 제공되며, 위험, 이익, 시험의 과정과 보수, 보험과 피험자의 권리 등이 문서 또는 구두로 설명되어야 한다. 피험자는 결정을 할 충분한 시간을 가져야하고, 참가 압력을 받거나 다른 방식으로 영향을 받아서는 안 된다.

3) 적합성 기준

피험자 동의서에 서명을 한 이후, 피험자는 임상시험 진입 적합성 여부에 대해 스크리닝 될 수 있다. 스크리닝은 임상시험에 참여하는 모든 피험자가 건강함을 보증하기 위한 것이다. 시험자는 임상시험 계획서에 설정된 선정/제외 기준에 따라 스크리닝 결과를 평가한다.

4) 1상 임상시험 디자인

1상 임상은 단계적으로 볼 때 두 부분으로 나눌 수 있다. 하나는 1a상 시험(단회 용량 시험)이고, 다른 하나는 1b상 시험(반복투여 시험)이다.

1a상 시험은 사람에게 처음 약물을 투여하는 시험이다. 이 시험에서는 안전성 또는 내약성 문제가 발생할 때까지 각 군별로 이전 군에 투여한 용량보다 높은 용량을 투여하여 최대내성용량을 확인한다. 1a상 시험에서 투여될 용량의 설정은 가장 민감한 종에 대해 실시된 독성시험에서 이상반응이 나타나지 않는 가장 높은 용량(NOAEL) 및 독성의 특성을 근거로 설정된다.

1a상 시험의 두 번째 목적은 약동학적 평가이다. 이를 위해 각 농도군 별로 정해진 간격에 따라 혈액을 채취하여 약물 농도를 측정한다. 일반적으로 1a상 시험에서 얻어지는 약동학 평가변수는 Cmax, Tmax, AUC, 반감기이며, 분포용적, 청소율, MRT가 추가로 측정될 수 있다.

1a상 시험에서 안전성 데이터 및 단회투여 약동학 프로파일에 대한 검토 결과에 따라 세 가지 내약성이 확립된 용량에 대해 반복투여시험(1b상)이 설계된다. 1b상 시험의 목적은 약물을 반복적으로 투여했을 때의 안전성, 내약성및 약동학 프로파일을 확인하는 것이다. 단회투여 약동학 특성은 항정상태(steady state)에 이르는 시간을 포함하여 반복투여 약동학 프로파일을 예측하는데 사용되며 이를 통해 투여빈도 및 기간을 결정하게 된다.

1b상 시험에서는 약동학 평가뿐만 아니라 예상되는 약리학적 효과를 확인하기 위한 예비시험으로서 약력학적 평가도 이루어질 수 있다. 이러한 연구를 약동약력학적(PK/PD) 연구라고 하는데, 이러한 연구는 투여용량과 효과 및 농도와 효과간의 관계를 밝히는 초기 수단이다. 1a와 1b상 시험 결과는 환자에게 약을 투여할 것인지, 투여한다면 어떠한 용법용량으로 어느 기간만큼 투여할 것인지에 대한 결정에 도움을 줄 수 있다.

② 2상 임상시험(Phase 2｜치료적 탐색 임상시험 등) - 적응증의 탐색과 최적용량 결정

초기 효력 발견 및 환자에서 용량 발견의 시험 단계로서, 소수의 대상 질환자를 대상(수십~수백 명｜약100~200명)으로 약물의 적정용법·용량 및 적응증 검토를 위한 시험 단계이다. 환자에 있어서 시험약의 유효성과 안전성을 평가하여 신약으로서의 가능성과 최적 용량, 용법을 결정하고 치료효과를 탐색하기 위한 시험이다. 시험하고자 하는 의약품이 적용될 대상질환 환자를 대상으로 수행된다(First in Patient Study). 제2상 임상시험(치료적 탐색 임상시험)은 목표 적응증에 대한 탐구, 후속 시험을 위한 용량 추정, 치료확증 시험을 위한 시험설계, 평가 항목, 평가 방법에 대한 근거 제공을 목적으로 하는 치료적 탐색 임상시험 등이며, 대리 약리학적 평가 또는 임상적 평가 방법을 사용하여 잘 정의된 소수의 환자에서의 비교적 단기간에 걸친 초기 임상시험, 용량-반응 탐색 임상시험 등이 해당된다.

건강인을 대상으로 PK/PD 및 용량-반응 데이터를 얻을 수 있다고 하더라도, 효력은 적절한 환자를 대상으로 평가되어야 한다. 2상 임상시험 역시 1상시험과 동일한 윤리적 및 규제적 승인절차를 따라야 한다. 2상 임상시험은 다음과 같이 둘로 나뉜다.

2상 임상시험은 2a상과 2b상 시험으로 나뉜다. 2a상 시험은 효력과 안전성에 대한 사전 정보를 얻기 위해 소규모 환자를 대상으로 실시되는 탐색적인시험이다. 2b상은 충분히 많은 환자군을 대상으로 통계학적으로 의미 있는 효력을 확인하고 적정 용법․용량을 결정하는 시험이다. 2a상에서 2b상으로의 진입은 의약품 개발 프로그램에 있어 특히 중요한 결정 단계이다. 이 결정 단계를 ‘proof of concept'라고 한다.

1) 2a상 임상시험

임상 2a상에서는 약력학/효력 평가뿐만 아니라 약동학적 분석도 이루어진다.

왜냐하면 많은 질병의 경우 환자에서의 약동학적 양상이 건강인과 다르게 나타나기 때문이다. 만일 1상 임상시험에서 의미 있는 약력학적 평가가 이루어지지 않았다면, 2a상 임상시험은 PK/PD 상관관계 및 용량-반응관계를 평가하는 첫 번째 기회가 될 것이다.

2a상 임상의 용법용량은 1상 임상시험에서 생성된 약동학적 양상 및 약물의 작용기전에 근거하여 설정된다. 2a상 임상시험 기간은 초기 개발프로그램에서 중요한데, 그 기간에 따라서 비임상 독성시험의 기간이 결정되기 때문이다.

신약의 경우 개발 전략은 보통 치료효과를 먼저 확인한 다음 약동학적 특성이나 수용체 특이성 등 기타 특성을 향상시키는 방식이므로 2a상 임상시험 시 최소한의 비용으로 최소한의 기간 동안 임상시험을 실하는 전략이 선호된다.

이 경우 대상 환자에 대한 효력평가에 시간이 오래 소요되는 경우, 관련된 다른 질환 환자를 대상으로 시험을 실시하거나, 경증환자 또는 정상인을 대상으로 생물학적 또는 임상적 대리변수를 이용하여 새로운 작용기전을 시험해 볼수도 있다. 그러나 질병에 대한 관련 생체표지자(biomarker)가 정상인에서 발제1장 의약품 개발된다고 하더라도, 그러한 마커에 대한 효과와 임상적 효과 사이의 관련성은 종종 알려져 있지 않다. 따라서 환자를 대상으로 2a상 임상시험을 실시하는 것이 필요하다.

후발의약품을 개발하는 경우에는 기존의 원개발사 품목과 효력뿐만 아니라 안전성/내약성 및 약동학적 양상의 비교가 이루어지므로 1상 임상시험의 계획시, 원개발사 품목을 대조약으로 포함시키는 경우도 있으며, 2a상 임상시험의경우도 신약을 개발하는 경우에 비해 시간과 비용이 많이 소요된다.

어떠한 전략으로 개발하든 간에, 2a상 임상시험의 목적은 의약품으로서의 기본 개념을 입증하고 그 기반에서 향후 개발 진행 여부를 정확히 결정하는데 있다.

2) 2b상 임상시험

2b상 임상시험은 1상 및 2a상 임상시험에서 생성된 초기 안전성 및 유효성데이터를 확증하고, 대규모 3상 임상시험을 위한 최적 용량을 확인하기 위해용량-반응관계를 자세히 탐색하는 시험이다. 2b상 임상시험으로부터 확실한 결과를 얻기 위해서는 시험 대상자로부터 얻은 결과를 더 큰 환자군으로의 외삽이 가능하도록 대상 환자수를 통계적으로 계산해야 한다.

일반적인 2b상 용량결정시험의 디자인은 평행군, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험이다. 위약대조군이 포함된 시험을 통해서 시험약의 절대적인유효성과 안전성 평가가 가능하며 활성대조약을 이용한 시험을 통해서는 상대적인 평가가 가능하다.

모든 경우에 있어서 2b상 임상시험의 목적은 대부분의 환자를 대상으로 최대 효력과 만족할 만한 내약성 및 적절한 안전성 범위를 고려한 최적의 용량을 선정하는 것이다. 이 단계에서 2b상 임상시험에 사용될 용량의 선정은 2b상 임상시험에서의 초기 유효성 평가 및 1상 및 2a상 임상시험에서 확인한 안전성 및 내약성 양상을 고려하여 선정된다.

※ 임상 1/2상은 개발을 가속화하기 위해 1상과 2상을 합치는 방법이다.

③ 3상 임상(Phase 3｜치료적 확증 임상시험 등) - 다수의 환자를 대상으로 한 약물의 유용성 확인

다수의 대상 질환자를 대상(수백~수천 명｜약 1,000명에서 5,000명)으로 약물의 안전성·유효성을 확인(효능·효과, 용법·용량 및 사용상의 주의사항 등을 설정)하는 시험 단계이다.

제3상 임상시험은 대규모 환자를 대상으로 하는 시험으로 연구자는 후보의약품의 안전성과 유효성 및 전체적인 benefit-risk 관계에 대한 통계학적으로 유의한 데이터(significant data)를 만들기 위해서 약 1,000명에서 5,000명의 환자를 대상으로 연구가 실시된다. 이 단계는 의약품으로서 안전성과 유효성 여부결정의 핵심단계로서 적정한 의약품 사용을 보증하기 위한 다른 의약품과 상호작용 정보 등 표시사항의 기초가 된다. 임상시험동안 실생산 규모의 생산계획, 식약청에 품목허가를 받기 위해 필요하고 복잡한 서류준비 등을 위한 품질등에 관한 중요한 연구가 많이 수행된다. 유효물질 수준에서 5,000개에서 10,000개의 화합물이 연구개발(R&D)의 파이프라인으로 들어가지만 전임상단계에서 약 250개의 연구를 거쳐 결국 1개의 승인을 받게 된다. 이러한 신약개발 과정을 거쳐 환자가 이용할 수 있을 때까지 소요되는 기간과 비용은 약 10년~15년의 연구개발기간과 비용은 800백만달러에서 13억달러($1.3 billion)이상으로 추정하고 있다.

새로운 의약품이 시판 허가를 받기 위해서는 위약과 비교하여 절대적인 효력을 입증하거나 표준치료법이 있는 경우에는 그에 비해 정량적인 이익이 있음을 입증하는 것이 필요하다. 이러한 이익은 안전성, 내약성, 유효성, 환자 순응도, 및 비용효율성과 관련이 있다. 3상 임상시험은 이러한 요인들을 고려하여 새로운 의약품의 성능을 기존 치료제 또는 선택된 적응증에 대한 표준 치료법과 비교하기 위해 디자인된다. 3상 임상시험은 보통 여러 가지 시험으로 구성되며 보통 시판될 지역에서 실시된다. ICH 가이드라인에 적합하고, 인종간 차이가 고려된 경우 모든 3상시험이 한 지역에서 실시된 임상시험 자료를 다른 지역에 허가신청 자료로 제출할 수 있다. 인종간 차이는 내인적(인종적)또는 외인성(식이, 의료행위) 인자에 의해 유발되며, 한 지역의 임상시험자료를 다른 지역의 허가신청 자료로 사용하는 경우 이러한 인종적 차이를 나타내는 요인들이 안전성 및 유효성에 미치는 효과가 고려되어야 한다.

3상 임상시험은 일반적으로 여러 국가에 걸쳐 시행되며 한정된 예산으로, 계획된 시간 내에, 요구되는 수준에 맞도록 임상시험을 완료하기 위해서는 전문적인 프로젝트 관리가 필요하다.

3상 임상시험의 디자인은 다양하지만 일반적으로 무작위, 이중맹검, 표준 치료와의 비교시험으로 이루어진다.

전임상 , 1 상 , 2 상 , 3 상을 성공적으로 통과하면 보건당국으로부터 허가를 받는다 .

일반적인 신약개발 R&D 과정

☞ 연구자임상시험(Sponser - Investigator Trials)이란?

임상시험자가 임상시험은 허가를 받기 위한 시험이 아닌, 외부의 의뢰 없이 안전성․유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 허가(신고)되어 시판중인 의약품으로 기존에 허가 및 신고되지 아니한 새로운 효능·효과, 새로운 용법․용량에 대해 독자적으로 수행하는 임상시험을 말한다. 연구자가 연구자로서의 역할은 물론 의뢰자의 역할까지 담당하며 수행하는 임상시험이다.

Ⅱ. 의약품 허가 단계

▒ 신약허가신청(NDA: New Drug Application)

사람을 대상으로 임상시험이 성공적으로 마치게 되면 시험결과를 식약청에 제출하여 신약으로 시판허가를 신청하게 된다. NDA는 의약품등의 안전성, 유효성 심사에 관한 규정으로, 적응증에 대한 임상적 유의성을 평가한 임상시험성적 관련 자료를 제출한다. 여기에는 국내, 해외의 PK, PD, 용량반응(Dose Response), Safety, Efficacy 정보가 포함된다.

❍ 의약품 제조업자가 그 제조(다른 제조업자에게 제조를 위탁하는 경우를 포함)한 의약품을 판매하려는 경우에는 품목별로 식품의약품안전처장의 제조판매품목허가를 받거나 제조판매품목 신고를 하여야 한다.

<관련 법률> 의약품의 허가신청·신고 등(「약사법」 제31조제2항, 「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」 제3조제1항제2호, 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항)

※ 허가신청시 제출자료(신약의 경우)

- 안전성·유효성에 관한 자료, 기준 및 시험방법에 관한 자료, 원료의약품 등록에 관한 자료, 제조·판매 증명서(수입품목의 경우), 의약품의 주성분을 제조하는 제조업자의 명칭 및 소재지 등에 관한자료, 위해성관리계획에 관한자료

- 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) 실시상황 평가자료

▒ 신약허가

❍ 식품의약품안전처장(지방식품의약품안전청장)은 의약품의 허가신청·신고시 제출된 자료가 품목허가·신고의 기준, 의약품의 안전성·유효성 심사, 의약품의 기준 및 시험방법 심사에 관한 규정에 적합한 경우에 그 의약품을 허가하거나 신고를 수리한다.

<관련 법률> 의약품의 허가·신고수리(「의약품의 품목허가·신고·심사 규정」 제22조)

Ⅲ. 의약품 제조(생산) 단계

의약품 개발부터 사용까지 전주기 체계도

Ⅳ. 의약품 사용 단계

의약품이 시판된 이후인 사용단계에서도 일정기간 동안 개발과정에서 나타나지 않았던 약물부작용 등을 확인하여 필요시 허가사항에 반영하는 '재심사', 기허가된 의약품을 최신의 과학수준에서 주기적으로 재검토·평가하는 '재평가'등의 심사를 수행한다. 또한 희귀질환치료제, 소아의약품 등 미충족 의료수요분야의 부득이한 허가외 사용을 위해서는 그 사용에 대한 타당성 심사를 거치게 된다.

▒ 4상 임상시험(Phase 4｜치료적 사용 임상시험 등) - 시판, 시판후사용성적조사 혹은 시판후안전성조사(PMS: Post-Market Surveillance)

PMS는 환자를 대상으로 시판 후 안전성 모니터링. 많은 수의 환자를 상대로 한 시판 후 조사로서, 시판 전에 수행된 제한적인 임상시험에서 파악할 수 없었던 희귀하거나 장기적인 이상반응을 추적하는 조사이다. 식품의약품안전처(MFDS)에서는 이를 의무적으로 시행하도록 규정하고 있으며 제4상 임상시험으로 분류되기도 하고 PMS로 따로 분류되기도 한다. 이 단계에서 발견한 이상반응으로 인해 의약품 판매를 철회하기도 한다.

의약품 개발에는 상당한 시간과 비용이 소요되지만, 가장 고비용의 임상시험으로도 시판 전에 모든 이상반응을 확인할 수는 없다. 그렇다고 새로운 약의 치료효과를 무시하고 안전성 시험을 위해 수년간 시판을 막는 것도 환자들에게는 바람직하지 않다. 따라서 규제당국에서는 제약회사로 하여금 시판 후 일정 기간 동안 환자로부터 안전성 데이터를 수집하도록 하는 전략을 취하고 있다. 일반적으로 그러한 데이터 수집은 해당약물을 투여한 수천 명의 환자에 대한 시판 후 조사연구의 형태를 취한다.

❖ 소아에 대한 임상 : 의약품은 성인뿐만 아니라 소아에게도 사용되므로, 규제당국은 성인으로부터 얻은 시험자료로부터 추정하는 것이 아닌 소아에 대한 시험의 필요성을 주장하고 있다. 소아에서의 약물의 약력학적, 약동학적 프로파일이 성인과는 다를 수 있다는 근거에 따른 이 주장은 점점 신뢰를 얻고 있다.

※ 약어

MFDS : Ministry of Food and Drug Safety(식품의약품안전처)

NIFDS : National Institute of Food and Drug Safety Evaluation(식품의약품안전평가원)

CTD : Common Technical Document(국제공통기술문서)

DMF : Drug Master File(원료의약품등록)

IND : Investigational New Drug Application(임상시험계획승인신청)

NDA : New Drug Application(신약허가신청)

GMP : Good Manufacturing Practice(제조 및 품질관리기준)